1996年何琳考入北京电影学院表演系，陈坤、赵薇、黄晓明都是她的同班同学。在北京电影学院读大二时，何琳就被导演看中，参演电视剧《牵手》扮演女主角夏小冰，获得了第17届金鹰奖 女配角奖。

　　何琳上大三时出演由安战军执导的《一年又一年》女主角陈晓欧。此时她的父亲患肝硬化去世，在大喜大悲中，何琳曾有过一段迷茫。那些日子，她常和同学们泡吧，很晚才返校。

　　几个月后，何琳发现这种生活方式并不适合自己，她静下心来研读了大量的中外表演著作，并租来许多影片观看琢磨。

　　毕业后何琳戏约不断，演过《欲望》、《路缘情归》、《梦回清河》等影视剧。2006年的时候她凭借《麻辣婆媳》获得了飞天奖 女演员提名。

　　何琳是一个十分有爆发力的演员，她本人性格更接近《麻辣婆媳》中“吴芮”这个角色，性格反差巨大的人物形象她也同样可以。生活中的她不是逆来顺受的贤妻良母型。

　　何琳出道以来，除在《张学良》剧中扮演赵四小姐等，何琳很难得担纲女一号，出演《为奴隶的母亲》还遭到了资方反对，最终凭借阿秀一角荣获33届国际“艾美”奖影后。

　　不过功成名就之后，她却选择了另一条道路：做一个贤妻良母。2015年2月，何琳与 演员吕中的儿子、知名编剧吴兵的婚姻被曝光，当时是她自己晒出一组唯美孕期写真，同年3月，她又晒出新生儿的小脚丫，宣布宝宝诞生。

　　从此何琳淡出演艺圈，之后5年都没有作品再产出，专心照顾女儿。

　　如今女儿长大了，何琳也开始复出拍戏。此次平遥电影节，何琳就是携带自己作品来参赛的。2019年2月，何琳与章子怡、吴京、张译、井柏然等合作出演电影《攀登者》。